Tatalaksana Terkini Kanker Pankreas
KANKER PANKREAS: TATALAKSANA TERKINI DAN PROSPEKTIF DI MASA DEPAN
ABSTRAK
Kanker pankreas merupakan salah satu keganasan paling mematikan dan berkaitan dengan prognosis yang buruk. Saat ini, pembedahan dianggap satu-satunya pengobatan kuratif diikuti dengan kemoterapi adjuvan. Akan tetapi, pembedahan hanya terbatas dilakukan pada tumor non-metastasis yang dapat direseksi. Pencegahan atau diagnosis dini masih sangat sulit dilakukan. Pasien jarang menunjukkan gejala dan tidak ada biomarker yang sensitif dan spesifik. Kanker pankreas juga memiliki mutasi gen dengan prevalensi rendah. Gen yang paling sering bermutasi adalah KRAS, CDKN2A (encoding p16), TP53 dan SMAD4 – yang mana saat ini belum tersedia obat komersil. Di masa yang akan datang, strategi pengobatan neoadjuvan berbasis molekuler dari biopsi tumor dapat meningkatkan jumlah pasien yang memenuhi syarat dilakukan pembedahan. Dalam konteks penyakit non-metastasis, pasien dengan resectable atau borderline resectable mungkin mendapat manfaat dari kemo neoadjuvan. Strategi imunoterapi baru untuk menginduksi respon imun yang poten terhadap tumor dan pengetahuan mekanisme molekuler tumorigenesis dari kanker pankreas dapat membantu memahami peluang terapi baru pada pasien dengan karsinoma pankreas dan membantu pasien dalam pemilihan pengobatan yang optimal.
Kata kunci: Kanker pankreas; Tatalaksana terkini; Imunoterapi, Kemoradioterapi
1. Pendahuluan
Kanker pankreas adalah salah satu keganasan yang menjadi penyebab utama ke-7 dari kematian terkait kanker di seluruh dunia. Global Cancer Observatory (GLOBOCAN) memperkirakan sekitar 420.000 insidensi kanker pankreas pada tahun 2020, dengan kematian sekitar 410.000.1 Meskipun terdapat kemajuan dalam pengobatan multimodalitas melalui pembedahan dan terapi adjuvan, angka kematian terus meningkat dari tahun ke tahun. Prognosis yang buruk sebagian besar disebabkan oleh diagnosis yang terlambat, karena kebanyakan pasien dengan asimtomatik hingga penyakit berkembang ke stadium lanjut. Gejala tahap awal yang ditunjukkan bersifat nonspesifik dan saat ini tidak ada program skrining yang tersedia.2
Kanker pankreas juga ditandai dengan resistensi (atau toleransi) pengobatan konvensional, termasuk kemoterapi, radioterapi dan immunoterapi. Kanker pankreas juga memiliki perubahan genetik dan epigenetik yang bersifat kompleks. Seluruh faktor-faktor ini menyebabkan tingkat kelangsungan hidup dalam 5 tahun <7%.3 Artikel ini mengulas strategi klinis terkini dalam pengobatan kanker pankreas dengan membagi klasifikasi klinis menjadi resectable, borderline resectable, local advanced pancreatic cancer (LAPC), dan metastatis, serta potensi pendekatan terbaru yang sedang dikembangkan berdasarkan pengetahuan biologi molekuler.
2. Prinsip Diagnosis dan Staging
2.1 Diagnosis
Keputusan diagnosis dan tatalaksana kanker pankreas melibatkan ilmu multidisiplin dan harus dilakukan pada institusi yang minimal melakukan reseksi pankreas 15-20 kasus tiap tahunnya. National Comprehensive Cancer Network memaparkan algoritma yang dapat digunakan untuk mendiagnosis dan tindakan untuk dilakukan selanjutnya.4 (Gambar 1 dan 2)
Gambar 1 Algoritma diagnosis kanker pankreas. (Sumber: Tempero et al, 20194)
Gambar 2 Algoritma diagnosis kanker pankreas. (Sumber: Tempero et al, 2019)4
1.1 Staging
Pencitraan menggunakan CT scan lebih dipilih dibandingkan MRI. Penggunaan endoskopi ultrasound (EUS) tidak direkomendasikan secara rutin, tetapi dapat membantu untuk staging CT scan. Penentuan stadium kanker pankreas biasanya mengunakan protokol trifasik CT scan dada, abdomen, dan pelvis. Berdasarkan hasil pencitraan yang didapat, tumor diklasifikasi menjadi resectable, borderline resectable, dan unresectable. Resectable atau tumor lokal adalah jika tidak ada kontak tumor baik dengan celiac axis (CA), superior mesenteric artery (SMA) atau common hepatic artery (CMA) dan tidak ada kontak dengan superior mesenteric vein (SMV), portal vein (PV) atau kontak ≤180° tanpa perubahan ireguler kontur vena pada pencitraan.4 Selain itu, klasifikasi TNM oleh American Joint Committee on Cancer berguna untuk mengetahui ukuran dan keterlibatan organ sekitar oleh tumor.5
Tabel 1 Definisi kriteria status apakah suatu tumor dapat dilakukan pembedahan.(Sumber: Tempero et al, 2019)4
Status | Arteri | Vena |
Resectable | - Tidak ada kontak dengan arteri (CA, SMA, atau CHA | - Tidak ada kontak dengan SMV atau PV atau kontak ≤180° tanpa perubahan ireguler kontur vena |
Borderline Resectable | Kepala/uncinate process: - Tumor kontak dengan CHA tanpa meluas ke CA atau percabangan arteri hepatikum sehingga aman untuk direseksi - Tumor kontak dengan SMA ≤180° - Adanya arteri varian pada individu (mis. a. aksesori hepatikum kanan) dan adanya kontak tumor yang dapat mengganggu proses reseksi tumor
Badan/ekor pankreas: - Tumor kontak dengan CA ≤180° - Tumor kontak dengan CA >180° tanpa keterlibatan aorta dan a. gastroduodenal | - Tumor kontak dengan SMV atau PV >180° - Kontak ≤180° dengan kontur vena tampak ireguler atau vena thrombosis tetapi pembuluh proksimal dan distal lokasi aman untuk dilakukan reseksi - Kontak dengan IVC |
Unresectable | - Metastasis jauh (termasuk non-regional lymph node) Kepala/uncinate process - Tumor kontak dengan SMA >180° - Tumor kontak dengan CA >180° - Tumor kontak dengan cabang pertama SMA di jejunum
Badan/ekor pankreas: - Tumor kontak dengan SMA/CA >180° - Tumor kontak dengan keterlibatan CA dan aorta | Kepala/uncinate process: - SMV atau PV yang tidak dapat direkonstruksi akibat luasnya tumor - Kontak dengan cabang jejunum SMV
Badan/ekor pancreas: - SMV atau PV yang tidak dapat direkonstruksi akibat luasnya tumor |
Tabel 2 Staging tumor berdasarkan klasifikasi TNM (Sumber: AJCC 7th ed)5
Gambar 3 Lokasi anatomi kanker pankreas (panah hitam) dan kaitan dengan stuktur vaskular menentukan seberapa besar kanker dapat dilakukan pembedahan. Pada gambar ini tumor terletak pada bagian kepaa dan badan pankreas dan dekat dengan SMV, PV, dan meluas ke trunkus celiac. (Sumber: Neoptolemos et al, 2018)2
Tabel 3 Status performa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
1.1 Peran Stadium Laparoskopi
Studi menunjukkan bahwa sepertiga dari pasien adenokarsinoma pankreas yang dianggap kandidat operasi dengan pencitraan mutakhir tidak dapat dioperasi berdasarkan temuan laparoskopi. Namun, beberapa peneliti menyarankan penggunakan stadium laparoskopi untuk memaksimalkan hasil dengan membatasi prosedur pada mereka yang memiliki kemungkinan tertinggi metastasis tersembunyi. Berikut ini indikasi stadium laparoskopi:6
1. Untuk kanker pankreas yang dapat dioperasi, stadium laparoskopi harus digunakan secara selektif atas dasar prediktor klinis untuk mengoptimalkan hasil akhir. Prediktor ini termasuk:
a) Tumor kepala pankreas >3 cm.
b) Tumor badan dan ekor pankreas.
c) Temuan samar pada CT scan.
2. Kadar CA 19-9 tinggi (>100 U/mL). Untuk pankreas yang tidak dapat dioperasi dengan stadium lanjut tanpa bukti radiografi dari metastasis jauh, stadium laparoskopi mungkin digunakan untuk menyingkirkan penyakit metastasis subklinis untuk mengoptimalkan pemilihan pengobatan.
2. Tatalaksana Terkini
Saat ini, pembedahan tetap menjadi satu-satunya pilihan kuratif untuk pasien dengan kanker pankreas. Namun, kurang dari 20% pasien yang terdiagnosis yang benar-benar mendapat manfaat dari menjalani operasi tersebut. Setelah ditentukan klasifikasi reseksi, langkah selanjutnya selanjutnya adalah penilaian menyeluruh dari kondisi pasien, status kesehatan, termasuk penyelidikan lebih lanjut untuk memenuhi kriteria pembedahan dan/atau adjuvan.6 Gambar 4 menunjukkan algoritma tatalaksana berdasarkan klasifikasi apakah tumor dapat direseksi atau tidak.
Gambar 4 Algoritma tatalaksana pada kanker pankreas. Pasien diklasifikasikan berdasarkan staging tumor (resectable, borderline resectable pancreatic cancer (BRPC), dan locally advance/unresectable pancreatic cancer (LAPC) dan skor ECOG. Tingkat rekomendasi algoritma ini diambil dari expert opinion berdasarkan RCT. (sumber:Neoptolemos et al, 2018)2
1.1 Bedah
1.1.1. Konvensional
Tujuan dari pembedahan karsinoma pankreas berfokus pada pencapaian reseksi R0 (R0 remisi total, R1 residu tumor mikroskopis, R2 residu tumor makroskopis). Teknik yang paling umum digunakan untuk reseksi bedah dan indikasinya dirangkum di bawah ini.6
a) Pankreatikoduodenektomi (teknik Whipple): lesi terletak di uncinate process dan kepala pankreas. Extended pankreatikoduodenek-tomi dilakukan untuk membuang kepala dan leher pankreas jika massa terdapat pada leher pankreas.
b) Pankreatektomi distal dengan atau tanpa splenektomi: lesi terletak pada badan dan ekor pankreas. Pankreatektomi subtotal distal yang diperluas untuk mengangkat ekor pankreas, badan, dan leher dapat dilakukan untuk lesi terletak di leher pankreas
c) Pankreatektomi sentral: lesi di leher pankreas.
d) Pankreatektomi total: untuk lesi multifokaal atau untuk tumor besar di leher pankreas.
e) Enukleasi: tumor neuroendokrin kecil pada permukaan pankreas.
Gambar 5 Algoritma tatalaksana tumor pankreas berdasarkan letak massa. PD, pancreaticoduodenectomy; CP, central pancreatectomy (Sumber: Wagh et al, 2015)6
Gambar 6 Ilustrasi Teknik Whipple. (A) Anatomi organ yang akan direseksi. (B) Tiga Anastomosis yang sering dilakukan Pankreatikoduodenektomi adalah proses pemotongan secara en bloc distal gaster dan pylorus (Teknik whipple), duodenum, kepala pankreas, ductus bilier, dan kantung empedu. Tiga anastomosis dibutuhkan pada PD yaitu pancreaticoenterostomi berupa pancreaticogastrostomi atau pancreaticojejunostomy, yang berfungsi untuk menyambung sisa pankreas dan ductus pankreas ke traktus gastrointestinal (GI) tract; gastrojejunostomi untuk menghubungkan gaster ke jejunum; dan hepatikojejunostomi. (sumber Gall et al, 2015)7
Laparoskopi merupakan alat diagnostik lain yang dapat menentukan stadium dan metastasis seperti di hepar yang mungkin terlewatkan bahkan dengan penggunaan CT scan. Studi melaporkan operasi laparoskopi telah terbukti mengurangi komplikasi dan durasi rawat inap lebih singkat dibandingkan dengan operasi konvensional. Para ahli menyimpulkan bahwa laparoskopi layak, aman, dan efektif dibandingkan operasi konvensional. Ada beberapa keuntungan dari bedah robotik dari operasi laparoskopi sehingga lebih memungkinkan untuk menyelesaikan prosedur yang rumit. Keunggulannya antara lain visualisasi 3D, memungkinkan kestabilan lengan bedah lebih presisi saat penjahitan, peningkatan angulasi, dan kemampuan untuk meniru anastomosis yang dilakukan melalui operasi biasa. Kekurangannya termasuk biaya yang lebih tinggi dan waktu operasi lebih lama.6
1.1 Kemoterapi
1.1.1. Terapi Adjuvan
Meski massa yang terlihat sudah diangkat dengan pembedahan, angka kesembuhan pasien yang hanya dilakukan operasi saja masih rendah. Oleh karena itu, peneliti memfokuskan pada terapi adjuvan dalam upaya peningkatan long-term survival. Terapi adjuvan adalah pengobatan pasca operasi yang diberikan kepada pasien dengan sisa tumor yang tidak dapat dideteksi tetapi kemungkinan terdapat sisa tumor mikroskopis yang jika tidak diobati akan menyebabkan rekurensi dan kematian. Mengingat bahwa pembedahan saja tidak cukup untuk mencapai long-term survival, terapi adjuvan diberikan setelah reseksi tumor.2
Algoritma pemilihan regimen terapi adjuvan ditunjukkan pada Gambar 7. Penelitian mengenai terapi adjuvan biasanya termasuk radioterapi (kombinasi kemoradioterapi) tetapi manfaat sebenarnya dari penambahan radioterapi tidak diketahui. Kemoterapi adjuvant dimulai dalam 4–6 minggu setelah operasi dan dilanjutkan secara total dari 6 bulan. Pilihan regimen yang umum diberikan adalah gemcitabine 1000 mg/m2 setiap minggu selama 3 minggu diikuti dengan istirahat 1 minggu tersebut.6,7
1.1.2. Terapi Neoadjuvan
Pendekatan lain adalah pemberian terapi neoadjuvant, yaitu kemoterapi pra-operasi. Keberhasilan terapi neoadjuvan pada penyakit seperti kanker payudara dan kolon menarik perhatian dalam penerapannya pada kanker pankreas. Terapi neoadjuvan secara teoritis dapat mengurangi ukuran tumor dan membuat reseksi tanpa sisa lebih memungkinkan. Meskipun terdapat penurunan morbiditas dan mortalitas, kondisi 25% pasien tidak cukup pulih untuk segera dapat menerima terapi adjuvan pasca operasi. Oleh karena itu, terapi neoadjuvan dapat digunakan untuk pasien tertentu yang jika diberikan terapi ini dapat memiliki manfaat saat operasi.6
1.1.1. Local Advance/Unresectable Pancreatic Cancer (LAPC) dan Tumor Metastasis
Pasien dengan adenokarsinoma pankreas yang tidak dapat dioperasi atau metastatis adalah kandidat untuk perawatan paliatif. Tujuan dari kemoterapi paliatif pada populasi ini untuk memperlambat atau mencegah perburukan dan menjaga kualitas hidup. Hal ini dapat dicapai dengan kemoterapi. Salah satu variabel terpenting untuk dipertimbangkan kemoterapi paliatif adalah status performa pasien (skor ECOG) yang berfungsi menilai kemampuan pasien untuk mentolerir efek samping terapi jangka pendek sehingga dengan demikian diperoleh manfaat jangka panjang dari kemoterapi tersebut. Kemoterapi sistemik pada pasien dengan stadium lanjut telah terbukti mengurangi gejala dan meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan dengan pengobatan suportif saja.6
Sejak 1997, monoterapi gemcitabine, sebuah analog nukleosida, menjadi standar perawatan kanker pankreas berdasarkan clinical trial yang membandingkan gemcitabine dengan bolus 5-fluorouracil. Namun pada tahun 2011, kombinasi asam folinat (leucovorin), 5-fluorouracil, irinotecan dan oxaliplatin (FOLFIRINOX) menunjukkan aktivitas yang lebih kuat dibandingkan dengan monoterapi gemcitabin. Akan tetapi, regimen ini memiliki efek samping signifikan seperti diare, mual, kelelahan, myelosuppression, dan neuropati, yang hanya merespon sebagian dengan obat antidiare dan antiemetik. Oleh karena itu, FOLFIRINOX biasanya dibrikan untuk pasien ≤76 tahun memiliki skor performa ECOG baik (0-1). Kombinasi nab-paclitaxel-gemcitabine dapat dipertimbangkan pada pasien tertentu dengan skor ECOG 2.3
Pada 2012, gemcitabine dan albumin-bound paclitaxel diperkenalkan. Hasilnya menunjukkan peningkatan efektivitas dibandingkan dengan monoterapi gemcitabine sehingga FDA menyetujui regimen ini. Efek samping yang ditunjukkan berupa alopecia, myelosuppression, mual, kelelahan dan neuropati. Akan tetapi, regimen ini aman diberikan pada pasien sudah tua atau yang memiliki skor ECOG 2.3 Gambar 8 menunjukkan algoritma lini pertama dan kedua regimen kemoterapi pada pasien dengan status kanker LAPC dan metastasis.
1.1 Radiasi
Intervensi terapi radiasi dalam tatalaksana kanker utamanya dikarenakan sel normal mampu mengatasi kerusakan akibat radiasi daripada sel ganas. Tantangan yang dihadapi oleh ahli onkologi radiasi adalah bagaimana memberikan dosis radiasi yang cukup untuk mengeradikasi sel ganas tetapi tetap mempertahankan jaringan normal dari dosis di atas ambang batas yang dapat menyebabkan kerusakan organ penting. Dalam kasus seperti ini, manfaat radioterapi pada kanker pankreas terbatas karena tumor sering kali berbatasan dengan organ yang lebih radiosensitif seperti gaster, duodenum, dan jejunum. Selain itu, ketika sinar X digunakan, balok harus sering melewati pancaran sinar X harus melewati struktur radiosensitif seperti seperti sumsum tulang belakang, hepar, dan ginjal. Selama dekade terakhir, teknologi radioterapi yang lebih baru seperti intensity modulated radiation therapy dan particle therapy (proton dan ion karbon) dapat memberikan dosis radioterapi yang persisi sehingga dapat mengeliminasi sekaligus meminimalisir efek terhadap sel normal.6
Terdapat lima fungsi penggunaan radioterapi yaitu: 1) neoadjuvan (resectable); 2) borderline resertable; 3) LAPC; 4) adjuvan (resectable) dan 5) paliatif.4 Pada pasien ini, biasanya radiasi diberikan bersamaan dengan gemcitabine- atau kemoterapi berbasis fluoropyrimidine. Kemoterapi digunakan sebagai radiosensitizer, yang berfungsi meningkatkan toksisitas radiasi terhadap sel tumor. Meskipun mekanisme radiosensitisasi belum sepenuhnya diketahui, gemcitabine dan fluoropyrimidines dapat menurunkan jumlah sel tumor di pada fase S siklus sel, yaitu tahapan di mana sel-sel tumor tersebut tahan terhadap kerusakan akibat radiasi. Regimen kemoradioterapi terdiri dari gemcitabine 1000 mg/m2 mingguan selama 3 minggu, dengan kemoradiasi bersamaan mulai 1-2 minggu setelah gemcitabine. Kemoradiasi terdiri dari infus IV kontinu FU melalui pompa selama radiasi dan radioterapi 1,8 Gy / hari dengan total dari 50,4 Gy. Tiga siklus gemcitabine selanjutnya akan berlangsung 3–5 minggu setelah kemoradiasi.7
1.2 Imunoterapi
Alasan utama mengapa sel kanker dapat bertahan dan berkembang menjadi tumor adalah sel kanker dapat menekan sistem imun baik secara langsung atau melalui sel lain di lingkungan mikro tumor. Sifat ini yang menjadi salah satu ciri khas kanker. Pada pasien kanker pankreas, lingkungan mikro bersifat imunosupresif karena disfungsi sel T efektor CD8+ dan sel Natural killer (NK) akibat dari keterlibatan berbagai jenis sel imun seperti cancer-associated fibroblast, regulatory T cells, myeloid-derived suppressor cells, tumor-associated macrophages, dan tumor-infiltrating lymphocytes. Penekanan kekebalan imun terjadi karena aktifnya ekspresi molekul tolerance-inducing cell surface (PD-1, CTLA-4, dan CD40) dan sekresi sitokin bersifat immunosupresif (IL-10, TGF-β). Oleh karena itu, fungsi sistem imun berubah dari yang asalnya bersifat anti kanker menjadi lingkungan yang mendukung pertumbuhan dan invasi tumor serta membantu tumor lepas dari pengawasan system imun. Dengan demikian, strategi imunoterapi dapat diterapkan untuk mengintervensi proses ini.8
Sel T akan teraktivasi ketika antigen presenting cells (APCs) membawa antigen yang menempel pada major histocompatibility complex (MHC) kelas I (sel T CD8+) dan kelas II (sel T helper CD4+) ke reseptor sel T (TCR). Aktivasi sel T juga membutuhkan ligan lain seperti CD40 yang terdapat pada permukaan APC. CD40 merupakan sejenis tumor necrosis factor (TNF). CD40 dapat berikatan dengan ligannya (CD154) yang terdapat pada sel T CD4+ yang sudah teraktivasi, sehingga membentuk stimulatory loop. Pasien dengan kanker pankreas yang memiliki ekspresi CD40 lebih tinggi memiliki prognosis yang lebih baik daripada yang tidak. Penelitian pada model tikus KPC juga membuktikan bahwa aktivasi CD40 oleh agonis CD40 yang dikombinasikan dengan gemcitabine dapat meningkatkan jumlah makrofag dalam sel tumor sehingga terjadi regresi tumor (Gambar 9).8
Protein yang terlibat dalam checkpoint sel T, seperti cytotoxic T lymphocyte protein 4 (CTLA4; sel target oleh ipilimumab) dan programmed cell death protein 1 (PD-1; sel target oleh nivolumab and pembrolizumab) menunjukkan hasil yang baik pada berbagai jenis kanker, terutama melanoma maligna. Namun untuk kasus kanker pankreas, hingga saat ini terbukti refrakter terhadap agen ini, kemungkinan akibat sifat imunosupresif dari lingkungan mikro kanker pankreas. Bentuk pendekatan lain adalah penggunaan vaksin kanker menggunakan tumor specific antigen. Sayangnya, pendekatan seperti ini belum ada yang terbukti efektif pada kanker pankreas.2,8 Gambar 10 menunjukkan aspek-aspek molekular dan imun yang dapat diintervensi pada kanker pankreas.
Gambar 9 Agen yang berfungsi sebagai imunomodulator pada kanker pankreas. Sejumlah agen telah dikembangkan untuk mengatasi supresi imun. CP-870,893 merupakan agonist antibody CD40, yang terdapat pada makrofag M1 dan APCs. MOXR0916 merupakan agonis OX40(atau TNFRSF4), yang terdapat pada sel T efektor. Tadalafil merupakan inhibitor fosfodiesterase yang dapat menghambat myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) dan sel T regulator. CTLA4, PD-1 dan PDL-1 di hambat oleh ipilimumab, nivolumab, dan atezolizumab. (sumber Neoptelemos et al, 2018)2
Gambar 10 Overview aspek penting imunoterapi dan patologi molekular kanker pankreas. (Sumber: Brunner et al, 2019)8
1.1 Tatalaksana Rekurensi
Untuk pasien yang mengalami rekurensi, NCCN merekomendasikan pertimbangan konfirmasi biopsi. Direkomendasikan dilakukan clinical trial atau perawatan paliatif dan suportif tanpa terapi tambahan menjadi pilihan lain, terutama bagi pasien dengan skor ECOG tinggi. Sebagai alternatif, kemoradiasi dapat dipertimbangkan pada pasien dengan kekambuhan lokal saja jika sebelumnya belum diberikan, atau regimen kemoterapi alternatif dapat diberikan. Untuk pasien terbukti terdapat metastasis (dengan atau tanpa kekambuhan lokal), keputusan pengobatan dipengaruhi oleh lamanya waktu dari selesainya terapi adjuvan hingga metastasis terdeteksi. Jika terapi adjuvan diselesaikan kurang dari 6 bulan sebelum adanya metastasis, NCCN merekomendasikan kemoterapi alternatif. Jika waktunya lebih dari 6 bulan, terapi sistemik seperti yang diberikan sebelumnya atau regimen sistemik alternatif lain direkomendasikan. Rekomendasi regimen untuk pasien yang telah mendapatajuvan sebelumnya dan skor ECOG baik adalah gemcitabine/albumin-bound paclitaxel dan FOLFIRINOX.4
1.2 Perawatan Paliatif dan Suportif
Sebagian besar pasien dengan kanker memerlukan intervensi paliatif untuk meredakan gejala dan meningkatkan kualitas hidup. Obstruksi bilier adalah salah satu keadaan berat yangg paling umum ditemui pada pasien kanker pankreas. Pemasangan stent logam adalah dapat dilakukan untuk mengatasi obstruksi bilier pada pasien dengan penyakit yang tidak dapat dioperasi. Logam lebih dipilih dibandingkan stent plastik karena angka rekurensi obstruksi bilier lebih rendah sehingga mengurangi kejadian. Penempatan menggunakan edoskopi juga lebih dipilh dibandingkan perkutaneus karena lebih aman. Tetapi jika endoskopi tidak dapat dilakukan, drainase perkutaneus dapat menjadi alternatif.3,8,9
Pada pasien obstruksi gastric outlet, pemasangan stent enteral secara endoskopi lebih dipilih pada pasien dengan harapan hidup pendek atau skor ECOG tinggi, sedangkan gastrojejunostomy dianggap lebih efektif untuk pasien dengan harapan hidup lebih lama dan prognosis yang lebih baik. Dikarenakan kualitas hidup sangat terhambat jika terjadi obstruksi gastric outlet, gastrojejunostomi profilaksis dapat dipertimbangkan untuk mereka yang berisiko mengalami obstruksi saluran lambung tetapi dengan syarat prognosis baik.8,9
Kebanyakan pasien dengan kanker pankreas stadium lanjut atau metastatik mengalami nyeri terkait kanker. Penatalaksanaan utamanya adalah dengan pemberian analgesik. Namun, bagi mereka yang menunjukkan efek tidak adekuat atau terdapat efek samping yang tidak diinginkan, EUS atau image-guided celiac plexus neurolysis dapat mengurangi nyeri. Pada pasien tertentu dengan nyeri punggung berat yang refrakter terhadap analgesia, radiasi paliatif dapat menjadi pilihan.8,9
Selain nyeri, malnutrisi juga banyak terjadi pada pasien kanker. Evaluasi nutrisi yang tepat harus dilakukan, dan enzim pankreas oral harus diberikan baik pada pasien dengan resectable maupun unresectable. Selain itu, risiko berkembangnya tromboemboli vena secara substansial meningkat pada pasien dengan kanker pankreas. Pemberian low molecular weight heparin menunjukkan penurunan signifikan kejadian tromboemboli.8,9
Gambar 12 Rangkuman tatalaksana komplikasi kanker pankeas (sumber: Kleeff et al, 2016)3
1.1 Precision Medicine
Precision medicine adalah konsep baru dalam onkologi yang dengan cara memberikan terapi secara individual pada pasien. Prinsip utamanya adalah memilih kombinasi terapi terbaik khusus perorangan. Setelah mengetahui patologi molekular dari kanker pankreas, terlihat jelas mengapa uji coba targeted therapy sebagian besar tidak berhasil atau hanya memberikan sedikit manfaat. Pertama, signalling pathway pada kanker pankreas sangat kompleks. Sehingga, jika menargetkan atau intervensi hanya pada satu jalur sinyal tidak efektif karena terdapat crosstalk. Kedua, empat mutasi umum (KRAS, CDKN2A, TP53 dan SMAD4) pada dasarnya tidak dapat diintervensi dengan obat. Mutasi yang saat ini bisa diobati pada kanker pankreas memiliki prevalensi mutasi rendah (Gambar 13). Akibatnya, trial pengobatan yang tidak memilih pasien berdasarkan subtipe molekuler tidak akan meemberikan efek. Terlepas dari masalah yang dihadapi, strategi inovatif yang saat ini dilakukan clinical trial antara lain PEGPH20 (pegylated hyaluronidase for stromal modulation), ruxolitinib dan momelotinib (Janus kinase (JAK) dan STAT inhibitor), ibrutinib (tirosineprotein kinase BTK inhibitor) MM-141 (penghambat IGF1R) dan palbociclib (cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) dan CDK6 inhibitor).3,9
1.1 Quality of Life (QoL)
Penilaian kualitas hidup (QOL) pada pasien kanker pankreas penting dilakukan karena penyakit ini sering tidak dapat disembuhkan dan angka harapan hidup singkat. Kanker biasanya menyebabkan nyeri hebat yang membutuhkan pengobatan opioid dan dapat menghambat saluran empedu, menyebabkan jaundice, atau menghambat duodenum menyebabkan anoreksia, mual dan muntah. Selain itu, pasien dengan stadium lanjut juga menghadapi tekanan psikologis, sosial, dan spiritual (end of life issue).
Mengingat diagnosis yang sering terlambat, kelangsungan hidup rata-rata pasien hanya 6-9 bulan untuk pasien LAPC dan 3 bulan jika terdapat metastasis. Dengan tidak adanya pengobatan kuratif, tujuan utama pengobatan adalah untuk meredakan gejala dan untuk memperlambat perkembangan tumor. Bahkan diantara 10-20% yang menjalani pengobatan kuratif, efek samping dari pembedahan, kemoterapi atau radioterapi itu sendiri menjadi beban yang cukup besar pada kualitas hidup pasien.3
Terdapat dua sistem penilaian QOL pasien kanker yang sudah terdapat diberbagai negara yaitu the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 dan the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT). Kuesioner ini menilai gejala kanker umum dan hendaya fungsional. Khusus untuk kanker pankreas pertanyaan tersebut terdapat pada EORTC QLC-PAN26 dan FACT(Hep). Gambar 14 mencakup pertanyaan pada kuisioner EORTC.3
Gambar 14 Angka di dalam kurung merupakan jumlah pertanyaan dalam kuisiner mengenai gejala terebut. Masing-masing pertanyaan bernilai satu. EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cance; QOL, Quality of Life. (Sumber: Kleeff et al, 2016)3
1. Simpulan
Meskipun berbagai upaya telah dilakukan untuk menemukan strategi terapi terbaru, terutama regimen adjuvan dan neoadjuvan, prognosis dan klinis pasien dengan kanker pankres tetap tidak sesuai yang diharapkan. Para klinisi berharap pada masa yang akan datang, pendekatan neoadjuvant akan lebih banyak digunakan. Oleh karena itu, pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme molekuler yang mendasari penyakit ini sangat penting untuk merancang strategi terapi baru untuk semua pasien. Konsep precision medicine yang bersifat pendekatan individu diharapkan memberikan prognosis dan outcome yang lebih baik.
Daftar Pustaka
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International journal of cancer. 2015 Mar 1;136(5):E359-86.
2. Neoptolemos JP, Kleeff J, Michl P, Costello E, Greenhalf W, Palmer DH. Therapeutic developments in pancreatic cancer: current and future perspectives. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2018 Jun;15(6):333-48.
3. Kleeff J, Korc M, Apte M, La Vecchia C, Johnson CD, Biankin AV, Neale RE, Tempero M, Tuveson DA, Hruban RH, Neoptolemos JP. Pancreatic cancer. Nature reviews Disease primers. 2016 Apr 21;2(1):1-22.
4. Tempero MA. NCCN guidelines updates: pancreatic cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2019 May 1;17(5.5):603-5.
5. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Annals of surgical oncology. 2010 Jun 1;17(6):1471-4.
6. Wagh MS, Draganov PV, editors. Pancreatic Masses: Advances in Diagnosis and Therapy. Springer; 2015 Nov 18.
7. Gall TM, Tsakok M, Wasan H, Jiao LR. Pancreatic cancer: current management and treatment strategies. Postgraduate medical journal. 2015 Oct 1;91(1080):601-7.
8. Brunner M, Wu Z, Krautz C, Pilarsky C, Grützmann R, Weber GF. Current Clinical Strategies of Pancreatic Cancer Treatment and Open Molecular Questions. International Journal of Molecular Sciences. 2019 Jan;20(18):4543.
9. Conroy T, Bachet JB, Ayav A, Huguet F, Lambert A, Caramella C, Maréchal R, Van Laethem JL, Ducreux M. Current standards and new innovative approaches for treatment of pancreatic cancer. European Journal of Cancer. 2016
Comments
Post a Comment